科技研发

一、公司研究题目和主要商业目标

公司以含二十二碳六稀酸DHA的磷脂和醚键磷脂之化学和以及在医学领域的应用为公司主要研究题目;和生产与以上课题相关的产品为主要商业目标。

公司通过科学研究,制作出各种与DHA磷脂和醚键磷脂之应用的发明(中国)及应用(美国)专利。

公司通过拥有知识产权,掌握关键研究和发展以及原材料生产技术为前体,使用现有产品加工厂商(OEM),逐步完成制作公司cGMP级的最终产品。

公司通过与风险投资,融资以及与其他种类的投资公司的合作,用知识产权和高科技来投资,完成最终产品生产和销售。

二、什么是DHA DHA-PS?
DHA,(DocosaHexaenoic Acid; DHA; all-cis-4,7,10,13,16,19-Docosa (二十二碳)- Hexaenoic (六烯) acid (酸);图1-1) 是一个含多不饱合双键的脂肪酸,主要存在于脑组织,nanxijingzi he shiwangmu中。现已发现“脑DHA缺乏症”可导致各种脑疾病。DHA-PS是含二十二个碳的六烯酸(图1-1)的磷脂酰丝氨酸 (Phosphatidylserine; PS; 一个磷脂族)的简称(图1-2)。
1942年由美国科学家Folch首次发现。在1976年, 意大利科学家Bruni首次报道使用PS作为药物的可能性。在80年代, 意大利生物科学家Valzelli首次发现, 在注射牛脑PS给小鼠后, 对智力低下的行为有很大改善。随后, 另一位意大利科学家Peupu在PS药理实验中(小鼠),发现PS和脑乙酰胆碱系统的关系,并首次建立了PS的药理功能。(图1)

DHA (1) 和 DHA-PS(2) 的化学结构
1、 磷脂(族)在脑神经细胞膜中的重要性
脑神经细胞的细胞膜是由双脂层构成,蛋白质和胆固醇穿插其中(图2)。这种双脂层的细胞膜结构赋予了细胞对外交换的神奇功能,是脑细胞的安全卫士。而磷脂是构成神经细胞膜的主要成员。通常由一组磷脂族构成。他们分别是:磷脂胆碱 (phosphatidylcholine; PC),磷脂乙醇胺(phosphatidylethanolamine; PE); 磷脂肌(phosphatidylinositol; PI); 和磷脂丝胺酸(phosphatidylserine; PS)(图3)。

图2:生命、死亡和双脂层细胞膜 Life, Death and Membrane Bilayer图3:神经细胞膜磷脂家族的主要成员
图2:生命、死亡和双脂层细胞膜     图3:神经细胞膜磷脂家族的主要成员

2、DHA-PS做为药物的主要功用
美国科学家Salem在1976年首次报道,含DHA的PS分子存在于牛脑中。并证明:DHA是被连接在磷脂甘油基的第二位上(又称:2-DHA-PS; 图1-2)。1988年从牛脑提取含有DHA-PS分子系列的牛脑PS产品(BROS)作为药物,在意大利和其他欧洲国家分别进行了900例以上的临床试验后,证明产品的治疗效果很好并用于临床治疗。美国在1990年代对“含DHA-PS分子的牛脑PS”也做了100例以上的临床实验, 其治疗效果也被肯定。 由于DHA在脑神经细胞膜中的引入,其含有六个不饱和双键的结构(图1-1)导致脂肪链多处弯曲,细胞膜空间增大,流动性增强,更容易传递各种神经救援信号。其区别如 (图4)。
007图4-2:DHA(22:6)与普通脂肪酸(18:1)的区别
(图4:DHA(22:6)与普通脂肪酸(18:1)的区别)

图5 普通磷脂与含有DHA的磷脂在细胞膜构成中的区别
图5 普通磷脂与含有DHA的磷脂在细胞膜构成中的区别

研究表明,细胞的生死存活与细胞膜的双脂层(membrane lipid bilayers)有密切的联系。细胞膜是由磷脂,胆固醇,鞘磷脂和蛋白质组成。其主要功能是:(i)作为主要的能量来源;(ii)通过post-translational lipid modification参与调节蛋白功能;和(iii)作为细胞传导时的信号。所以,维护神经细胞膜的基本功能,特别是神经细胞膜的流动性和畅通性,有非常重要的意义。
细胞膜是由脂类分子构成的双分子层,其中的磷脂分子由一个极性头部和两条脂肪酸长链尾部构成。这些膜磷脂分子处于运动状态。而它们的流动性和畅通性受着一些因素的影响。但主要影响因素主要有以下二个:
1)温度:在一定温度下,磷脂分子从液晶态 (能流动具有一定形状和体积的物态) 转变为凝胶状 (不流动) 的晶态。这一能引起物相变化的温度称为相变温度。细胞膜磷脂分子相变温度越低,细胞膜磷脂分子流动性就越大;反之,相变温度越高,细胞膜磷脂分子的流动性也就越小。
2)磷脂分子的脂肪酸链:饱和程度高的脂肪酸链, 因紧密有序地排列,因而流动性小;而不饱和脂肪酸链由于不饱和键的存在,使碳氢链的弯曲增大并占据较大空间,相变温度降低,从而增强膜的流动性和畅通性。DHA是一个含有6个双键的长链多聚不饱和脂肪酸。由于它化学结构上的特性,与其他脂肪酸相比,DHA的脂肪链有更大的弯曲性,如图4、图5所示。
所以,脑中存在正常浓度的DHA时,不断地与细胞膜磷脂“结合-水解-再结合”(phospholipid turnover), 来维持细胞膜的空间结构,以保持神经细胞膜的流动性和畅通性。当脑中缺乏足够的DHA时,利用“DHA磷脂的水解/再结合”(deacylation/reacylation) 来维持细胞膜的空间结构,保持相邻磷脂分子之间的距离的平衡被打破,同时也严重影响神经细胞膜的流动性和畅通性, 制造了严重的“交通堵塞”。研究表明,正常脑对于DHA每日的消耗量为满足正常 phospholipid turnover约为4.6毫克。并已发现, DHA磷脂在神经细胞膜中的含量随年龄增大而逐渐减少。所以,外源性补充DHA是抵抗神经细胞衰亡的重要方法之一。然而,使用外源性含有DHA的初级脂类载体作为脑DHA供体是极为重要的。也就是说:不含DHA的脂类载体,像以大豆和蛋黄为基础的卵磷脂以及由它们衍生出来的各种磷脂包括大豆PS,均不含DHA。然而,不含DHA的PS之药理作用有待进一步研究。

3阿兹海默氏症发病机理
阿兹海默氏症又称“老年痴呆症”,是一种神经系统紊乱综合症,是中老年群体中发病率较高的一种脑疾病。临床表现为记忆力衰退,判断力和智力丧失。由于阿兹海默氏症的发病是持续性的,随着神经细胞的衰亡逐渐老化(progressive neurodegeneration),导致患者逐步丧失认知,学习等能力。从神经病理学来看,在组织学上主要的特征是脑部出现“致密斑”、神经纤维纠结、神经元及突触的减少。致密斑主要是由细胞外的Aβ蛋白 (β-amyloid protein) 构成。神经纤维纠结则是细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白形式所形成。最普遍的说法是Aβ蛋白在阿兹海默氏症的智力丧失发展过程中扮演了关键性的角色而导致临床上的症状。Aβ是由前体物质β- amyloid precursor蛋白(APP) 经由 α-、β-、γ- 分泌酶切割成不同长度的氨基酸序列。而Aβ1-42及Aβ1-43会在细胞外聚集形成不溶解的纤维,此纤维经过一或数个步骤(例如:刺激神经毒剂、氧化神经毒剂、增加细胞内钙离子及轻微发炎)使神经元及突触减少.Tau蛋白在正常情形下是以去磷酸化的形式聚集在微管中,在神经元内起传送分子的作用。而患有阿兹海默氏症的患者曾被发现Tau蛋白过度磷酸化,因而造成异常的氨基酸序列片段及神经元死亡。虽然每个主要的阿兹海默氏症的特征都可能造成认知衰退及早期阿兹海默氏症所出现的致密斑,但却与严重的认知破坏无关。当致密斑专一性的出现在大脑皮质(部分出现于海马体)中时,则与严重性的记忆破坏无关,但出现在大脑皮质的致密斑密度却与智力丧失有密不可分的关系。
从神经化学的角度来看,阿兹海默氏症的实质是由于神经介质乙酰胆碱在脑中明显减少。其主要原因是,负责合成乙酰胆碱的基底神经节胆碱细胞中的乙酰胆碱合成酶,随神经细胞衰亡活性降低约80%。因为乙酰胆碱在突触的浓度最高,而对致密斑的影响也最深,所以在记忆中相当重要,因此对其合成与防止分解的研究,是治疗与缓解阿兹海默氏症的重点之一,图6。因为这个方法已被临床试验证明是最有效的。像目前美国药物食品管理局批准的缓解阿兹海默氏症的药物,包括他克林(tacrine), 多奈哌齐(donepwzil),利凡斯的明(rivastigmine)等,均为乙酰胆碱水解酶抑制剂。中国自行发明和生产的石杉碱甲也属此类药物。
图6 乙酰胆碱神经介质的合成与水解

 

自2000年起,各国科学家积极研究DHA对大脑的功效。由于DHA的药理试验主要在实验室中受器皿腾挪局限,其表述是相对【理想状态的实验结果】,却造成了生产供应商和使用者的误读“只要服用含DHA的口服产品,DHA便可进入脑中产生效果”。无论是鱼油DHA还是海藻油DHA,在化学上均被称为DHA甘油三脂。科学理论和临床实验上都已验证:这一外源性DHA甘油三脂在人体代谢过程中生物利用度极低,主要以能量储存形式存在人体组织中,并不能将DHA送入脑中起作用。今年六月份发表的英国科学家临床实验报告:为缓解脑功能病增加认知,给876例70-79岁的人服用乙基DHA产品24个月之后,并无任何作用。

阿尔兹海默氏症大会(2009)上发表的临床研究报告:超过900个病人,用海藻油治疗和缓解阿尔兹海默症效果甚微;在 2010年发表的临床研究报告又指出: 轻度和中度老年痴呆症在服用2克DHA海藻油18个月后,并无任何延缓此病症的迹象。英国营养学家对470名8-10岁的儿童,服用鱼油2-4个月,打算提高这些儿童的脑智力,但结果令人非常不满意。以上足以证明:若对脑神经疾病起作用,含有DHA不是关键,关键是DHA挂在什么分子上。如何将DHA挂在有效载体上,通过人体代谢功能突破血脑屏障将DHA送入脑中,实现与完成生物和药理科学家们“理想状态结果”,这是长期以来困扰着生物学和营养学界的难题。

近年来,【大豆PS-DHA鱼油】之【复合物】也被误称为“PS-DHA”。它与【化合物DHA PS】在分子结构上有极大差异。前者是“大豆PS与DHA鱼油的复合物”,由两个不同物质组成;而后者是【DHA PS化合物】在一个分子结构中。【大豆PS-DHA鱼油的复合物】可能会在体内或体外形成所谓 “共轭”的“PS-DHA”,但忽略了能否被人体内正常磷脂代谢酶识别进入代谢过程。 2010年4月发表的临床报告表明:【大豆PS-DHA鱼油的复合物】可能对非痴呆性老年人的记忆有点帮助。该临床实验结果基本上否定了用【大豆PS-DHA鱼油的复合物】来预防治疗脑痴呆疾病的前景。目前,营养科学理论和临床实验都验证了:用外源性DHA来预防治疗大脑疾病,只有利用PS为主的磷脂载体这唯一通路,因为磷脂在人体内的生物利用度极高。 可有效预防和缓解治疗阿尔兹海默症。

4、DHA-PS治疗阿兹海默氏症的机理
DHA-PS的治疗机理,是通过恢复老化的神经细胞膜流动性为前提,利用神经生长因子“救援”功能来恢复神经介质乙酰胆碱正常合成的策略。具体的说,首先是恢复老化了的胆碱细胞膜流动性,使神经生长因子和它的受体(像p75受体)活性增加,使更多的【神经生长因子】或产生更多的【神经生长因子受体-神经生长因子】复合分子,并从脑海马体运载这些“神经细胞救援队”到基地神经节,利用恢复神经生长因子的救援功能,进一步恢复基地节胆碱细胞中乙酰胆碱合成酶(CHAT)的活性, 并最终导致恢复正常乙酰胆碱的合成(增多),来改善病人病状。与目前使用乙酰胆碱水解酶抑制剂来减少乙酰胆碱水解,来增加此介质在脑中的浓度有根本上的差异。这样的做法有一个优点,就是对乙酰胆碱增加,采用开源的方法替代节流,而不再单一抑制乙酰胆碱的水解来保持其含量。(图7)
图7 DHA-PS药理作用逻辑链条

 

5DHA深海鱼肝磷脂的优势
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    • 含DHA-PS的牛脑PS在1980年代末期在欧州国家就已经在临床广泛应用,但因为疯牛病已经不能使用。 经试验证明: 我们的鱼肝磷脂与牛脑PS完全相同。而且在2位上含DHA的PS分子的含量是40-45%,比牛脑中2位上含DHA的PS分子的含量(10%)要高出30-35%。也就是说功能性活化分子的富集程度大大提高了
    • 产品原材料来自深海鱼肝,不存在疯牛病的原材料污染问题。经过进一步的检测证明:原材料非常纯净,不含铅、汞等对人体有害的重金属和其他污染物
    • 由于此类为天然产物,可长期服用。没有任何副作用。
    • 该产品除了可以预防和缓解阿兹海默氏症之外,对于处于成长期的青少年来讲,还可以促进脑健康,激活脑活力,让青少年变得更加聪明,反应更快更灵活。对于身体其他组织产生的病变诸如抑郁症、美尼尔斯症、糖尿病神经炎、肠肿瘤等病症也有疗效。

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